近年来，研究人员阐明了具体的调控分子机制。调节性细胞坏死的途径包括坏死性凋亡、热解、铁死亡和 NETosis。

坏死性凋亡

触发因素和特征：坏死性凋亡是细胞凋亡被阻断，通过细胞外信号（死亡受体-配体结合）或细胞内信号（外来微生物核酸）被细胞自毁过程激活。在坏死性凋亡期间，可以观察到细胞器肿胀、细胞膜破裂以及细胞质和细胞核的分解。

坏死性凋亡示意图

分子机制及鉴定：坏死性凋亡不同于细胞凋亡和其他形式的程序性细胞坏死，它不依赖于 Caspase 的活性，而是需要受 RIPK3 调控的 MLKL 磷酸化。这种磷酸化事件导致 MLKL 在质膜中产生孔复合物，从而导致 DAMP 的分泌、细胞肿胀和膜破裂。

来自cellsignal.cn/pathways 坏死性细胞死亡信号通路图

坏死性细胞凋亡通常由细胞外刺激触发。配体（如 TNFalpha）与细胞膜中的死亡受体 (DR) 结合。受体被激活后，它会与衔接蛋白 TRADD 和 TRAF2 结合，导致 RIP 激酶的下游激活。

坏死性凋亡的过程可以通过多种方式被抑制。 Caspase-8 可以通过裂解 RIPK1 和 RIPK3 抑制坏死。 Necrostatin-1 (Nec-1) 是一种小分子，据报道可抑制 RIP1K 的活性。据报道，Necrostatin-1 治疗可以增加阿尔茨海默病和帕金森病的细胞活力。

热解

触发因素和特征：热解是在病原体相关分子模式（PAMP）或细胞源性损伤相关分子模式（在DAMP的情况下）存在的情况下，细菌、病毒、真菌和原生动物的细胞内感染会激活热解。它通常是病原体感染后可能触发的主要细胞死亡方式，通常在先天免疫系统的细胞（如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）中诱导。

草图死亡图

分子机制及检测：

来自cellsignal.cn/pathways 坏死细胞死亡信号通路图

热解的经典途径通常被描述为一个两步过程。在第一个“信号激活”步骤中，NF-kB 被激活以诱导多种蛋白质的表达，这些蛋白质将成为所谓的炎症小体复合体的一部分。炎性体通常包含细胞质模式识别受体（PRR；如 AIM2 或 AIM2 样家族成员）、衔接蛋白（如 ASC/TMS1）和 pro-caspase-1。通过检测 NLRP3 和可视化 ASC 点来分析炎症小体的激活是监测发热的方法之一。

在第二个激活步骤中，caspase-1 裂解 gasdermin D 和细胞因子，pro-IL-1β 和 pro-IL-18 在产生促炎形式 IL1β 和 IL18 之前被蛋白水解激活，后者由死细胞分泌。这些重要细胞因子的可视化可以通过使用特定的抗体来实现。重要的是，caspase-1 还可以切割关键蛋白 gasdermin D (GSDMD) 的氨基末端片段，使其寡聚化并在细胞膜上形成孔，导致细胞因子分泌、水分流入和最终细胞破裂。

此外，可以通过革兰氏阴性细菌 LPS 的细胞内检测的非经典途径诱导热解，并通过激活 caspase-4、5 和/或 11（小鼠）来切割 GSDMD。由于 GSDMD 在经典和非经典途径中均被切割，因此监测 GSDMD 的切割和易位是识别焦化的重要部分。

Pyred 细胞显示出诸如细胞肿胀、膜起泡、DNA 断裂和最终细胞裂解等特征。然而，细胞核通常保持完整，这与细胞凋亡和坏死性凋亡中观察到的细胞核破坏不同。

研究焦死机制可能为癌症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等带来治疗益处。

铁死

触发因素和特征：铁死亡（Ferropotosis）没有染色质凝聚或质膜完整性丧失，但存在线粒体浓度，线粒体体嵴减少和膜密度增加。钢铁死亡领主它受铁稳态和氧化应激途径的调节。

分子调控机制：铁稳态部分受铁蛋白控制，铁蛋白水平可受“铁蛋白自噬”调控。该过程由铁蛋白-核受体共激活剂 4 (NCOA4) 介导的选择性货物受体控制。实验表明，使用一些常见的铁螯合剂（如去铁胺）可以抑制铁死亡。

铁死亡研究工具：监测铁死亡的工具涉及药理学（如铁螯合剂、抗氧化剂）、靶点表达的变化（GPX4、SCL7A11、铁蛋白、NRF2等），以及活性氧的监测和脂质过氧化和谷胱甘肽的测定. Cell Signaling Technology™ (CST®️) 提供用于铁死亡研究的小包装抗体试剂盒（文章编号：#29650、#48768T、#16815）。每个套件包含多个与铁死亡相关的核心目标，让研究人员能够快速轻松地开始铁死亡研究。

网络化

触发因素和特征：NETosis 被确定为对细菌感染的反应，这可以是 Perol 12-myristate 13-acetate (PMA) 被激活。它的特点是细胞膜破裂，染色质、组蛋白、颗粒和细胞质成分被挤压成一个称为中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的网络结构。

分子调控机制：NETosis NETosis 可以通过多种途径发生，但一些关键因素已经被发现。钙依赖性酶蛋白精氨酸脱亚胺酶 4（Protein arginine deiminase 4，PAD4）催化组蛋白的超瓜氨酸化，这有助于染色质凝聚。此外，细胞质颗粒中释放出中性粒细胞弹性蛋白酶（Elastase，ELANE）和髓过氧化物酶（MPO），会导致细胞骨架结构的破坏和组蛋白的降解。

NETosis 的病理意义和潜在治疗作用仍在研究中，但它们与宿主对病原体的防御和许多疾病状态有关，包括自身免疫性疾病、血栓形成、心血管疾病和肿瘤进展。

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