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单细胞转录子揭示了Shp2在Myc驱动的肝癌细胞和微环境中的相反作用

作者:上海盎真科技有限公司 浏览: 发表时间:2021-11-23 11:02:31

Sp2/Ptpn11 是一种含有 SH2 的酪氨酸磷酸酶,作用于受体酪氨酸激酶 (RTK) 和细胞因子受体 (RTK) 的下游。 Myc 是一种常见的致癌基因,该基因的突变会引发癌细胞的生长。

最近的报道表明,化学抑制 Shp2 和其他抑制 ras-erk 信号转导的抑制剂在多种癌细胞系中具有协同生长抑制作用,使 Shp2 成为有吸引力的药物靶点。然而,shp2在肝脏等实体瘤中具有促进肿瘤和抑制肿瘤的矛盾作用,引起人们对靶向Shp2在肿瘤治疗中的关注。

近日,加州大学圣地亚哥分校生物科学系的一个研究小组揭示了肝癌过程中双向Shp2功能的复杂机制,阐明了Shp2酪氨酸磷酸酶在癌症中的矛盾作用。相关研究成果发表在《细胞报告》杂志上,论文题目为“Single-celltranscriptomics揭示Shp2在Myc驱动的肝肿瘤细胞和微环境中的相反作用”

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研究内容

肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的绝大多数。它是一种高度致命的疾病,在世界范围内具有非常高的发病率和死亡率。肝脏肿瘤的发生是由慢性肝病引起的一系列增殖、代谢和结构变化引起的。以化疗耐药为特征的肝癌通常在晚期阶段被诊断出来,治疗选择有限。尽管治疗效果不佳,但多激酶抑制剂索拉非尼作为晚期肝癌的一线药物已长达十年之久。美国食品和药物管理局 (FDA) 最近才批准联合使用他唑珠单抗和贝伐珠单抗。这两种药物在不可切除的肝癌中的总生存率和无瘤进展率明显优于血清素。拉菲尼斯。未来开发更有效的基于机制的治疗方法需要更深入地了解肝脏,其中细胞内在因素和细胞外致瘤信号交织在一起。

论文润色
之前人们并没有完全了解Myc引起肝脏肿瘤的机制。最近,研究人员发现,在具有肝细胞特异性的小鼠中,Myc 导致肝细胞癌(HCC)的病情非常严重。如果 Shp2 被删除,Shp2 的缺失将导致免疫抑制环境,导致肿瘤细胞清除缺陷和侵袭性肿瘤进展。 Wnt/β-catenin信号通路在Shp2缺陷肝中表达上调,Myc转染后进一步增强。这阐明了肝脏肿瘤发生的复杂机制,这是由细胞固有的致癌信号和干扰特定致癌途径产生的促肿瘤微环境引起的。

在动物模型中,Myc的异常表达与肿瘤密切相关。尤其在浸润性肝癌和肝母细胞瘤中,已检测到Myc过表达,预后较差。然而,单独使用Myc并不能有效促进转基因小鼠肝癌的发展,而是需要共表达另一个癌基因或同时删除抑癌基因。基因组分析表明Myc扩增和β-catenin基因突变在肝癌患者和小鼠肝癌模型中的应用。显示 β-连环蛋白与 MYC 启动子结合并驱动 Myc 表达。经上位性分析,β-catenin明显位于肠道下游,但Myc的丢失并不能抑制肝脏中apc的丢失。受 β-连环蛋白信号控制的氨代谢酶的肝脏分区也与 Myc 无关。因此,Myc 和 β-catenin 在肝脏特异性环境中协同致瘤作用的机制尚不完全清楚。

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本研究将单细胞RNA测序(scRNA-seq)与功能和分子分析相结合,揭示了Shp2双向功能在肝癌过程中的复杂机制。值得注意的是,我们发现 Shp2 是 Myc 驱动的肝癌所必需的,因为它在 Myc 上游维持完整的 RAS/ERK 通路。同时,Shp2的缺失也会导致肝脏中的促癌微环境。总之,这些结果阐明了肿瘤细胞的新镶嵌机制——内部和外部因素交织在一起,共同驱动了最严重的肿瘤表型。这项研究澄清了 Shp2 酪氨酸磷酸酶在癌症中的矛盾作用,这将有助于设计更有效的恶性疾病治疗方法,这将有助于设计更有效的治疗方法。

研究意义

该研究澄清了关于肿瘤中 Shp2 的相互矛盾的数据,并指出除了 rtk (Rtk) 驱动的肿瘤之外,依赖 myc 的 HCC 中的治疗靶向hp2的潜力。然而,Shp2 的抑制也会导致异常的 β-连环蛋白信号传导和肿瘤促进生态位。肝癌的这种镶嵌机制对精准医学在肿瘤治疗中的应用提出了挑战。

本文揭示的细胞内源性和细胞外机制相互交织,也可能表明在原发肿瘤靶向治疗中幸存下来的少数残留肿瘤的复发性肿瘤快速而活跃地生长。细胞内癌症通路的特异性靶向必须与继发性免疫抑制肿瘤环境的同时纠正相结合,才能达到持久的治疗效果。
尽管 Shp2 是控制 myc 稳定性的必要单位,但肝脏中 Shp2 的缺乏会触发免疫抑制环境,这是由异常升高的 β-连环蛋白信号引起的。 Shp2的缺失导致肝脏β-catenin信号通路水平升高,Myc过表达进一步增强。

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该研究为β-连环蛋白在肝癌发展中的功能需求提供了遗传基础。尽管其潜在机制仍有待破译,但本文提供的数据表明,在 Myc 诱导的肝癌模型中,Wnt/β-catenin 信号传导的上调既有细胞内机制,也有细胞外机制。 β-catenin 及其下游关键靶分子在肝细胞中的表达可能直接受 Myc 调控,但我们不排除 Myc 和 β-catenin 在相互促进平行通路中发挥作用的另一种可能性。需要进一步的研究来阐明复杂的机制。

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